Nhân loại phải đối đầu với một hiểm họa đại dịch do một nhóm virus game gây ra, gọi là Bugster. Nhóm virus này ký sinh trên người bệnh, hút dần sự sống của họ để trở thành thực thể bên ngoài. Karino Asuna được giao nhiệm vụ đi tìm một game thủ thiên tài biệt danh M, nhằm giúp chiến thắng các trò chơi mà Bugster gây ra, cứu sống bệnh nhân. Trong một phen va chạm với Emu (cũng chính là Gamer M), để cứu sống bệnh nhân, Emu tiếp nhận Gamer Driver và Mighty Action X Gashat. Anh henshin thành Kamen Rider Ex-Aid, bắt đầu hành trình chống lại Bugster.